BỘ TÀI CHÍNH
TỔNG CỤC HẢI QUAN
-------

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------

Số: 143/TB-TCHQ

Hà Nội, ngày 10 tháng 01 năm 2024

1. Hàng hóa đề nghị xác định trước mã số do tổ chức, cá nhân cung cấp:

- Thành phần, cấu tạo, công thức hóa học:

+ Thành phần dược chất: Adapalen (dạng vi cầu) 0.1% kl/kl

+ Thành phần tá dược: Dinatri edetat, Carbomer 940, Propylen glycol, Mcthyl hydroxy benzoat, Poloxamer 407, Phenoxyethanol, Natri hydroxid, nước tinh khiết vừa đủ

- Cơ chế hoạt động, cách thức sử dụng:

+ Cơ chế hoạt động:

Dược lực học

Adapalen là một dẫn chất retinoid dùng điều trị bệnh trứng cá. Adapalen chính là acid 6[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic. Các nghiên cứu về mặt hoá sinh và dược lý học đã chứng minh rằng adapalen điều hòa sự biệt hóa tế bào, sự sừng hóa và các quá trình viêm tất cả các quá trình này đều đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của bệnh trứng cá. Trong các thí nghiệm về điều hòa sự biệt hóa và tái sinh tế bào, thuốc đã cho thấy có tác dụng. Những tác dụng này cũng đã được chứng minh trong các nghiên cứu in vivo về tiêu mụn ở chuột nhắt. Adapalen cũng cho thấy tác dụng chống viêm mạnh trong các nghiên cứu in vivo và in vitro. Dựa trên những phát hiện này, và sự dung nạp tốt khi dùng tại chỗ, adapalen được lựa chọn là thuốc dùng để điều trị trứng cá.

Tác dụng của adapalen, một dẫn chất retinoid trên biểu bì được cho là liên quan đến cơ chế kiểm soát sao chép và kìm hãm gen kiểm soát bởi sự gắn kết retinoid vào các thụ thể retinoic acid (RAR). Phức hợp RAR-retinoid tạo thành các heterodimer với các thụ thể retinoid X (RXR) và phức hợp RAR-RXR gắn kết với một chuỗi đặc hiệu nucleotid (gọi là yếu tố đáp ứng retinoic acid hay RARE) nằm gần trung tâm hoạt động của gen. Tương tác sau đó của các phần đặc hiệu của phức hợp protein-ADN với cơ chế sao chép gen dẫn đến sự tạo ra các ARN truyền tin. Đến nay, chỉ có các acid retinoid như adapalen được biết là có cơ chế này.

Trong các tế bào biểu bì, tác dụng của retinoid có thể được trung gian bởi một phân nhóm RAR khác mà cũng tạo thành dimer với RXR và sau đó liên kết với RARE. Người ta tin rằng cơ chế RAR liên quan với 9-cis retinoic acid nội sinh, một gắn kết tự nhiên cho RXR. Không nhất thiết cần ái lực với RXR để tạo ra tác dụng của retinoid. Do đó, các retinoid mới như adapalen không ảnh hưởng đến vai trò sinh lý của acid retinoic nội sinh, và adapalen có ưu điểm là không cạnh tranh với acid retinoic về các protein gắn kết acid retinoic tế bào (CRABP) I và II. CRABP liên quan đến cơ chế và hoạt động nội bào của retinoid. Thêm vào đó, các gắn kết với RAR có thể gắn kết với các yếu tố sao chép nhân và dẫn đến ngăn chặn chức năng bình thường của chúng. Các tương tác protein-protein này chịu trách nhiệm cho tác dụng gọi là “sao chép kìm hãm” của adapalen. Các retinoid có ái lực khác nhau với các protein gắn kết. Chưa thể hiểu đầy đủ về ý nghĩa của các cơ chế này cho tới khi vai trò của các protein gắn kết retinoic acid trong bệnh sinh của các bệnh đáp ứng với retinoid dược biết rõ. Chúng ta chỉ biết các retinoid khác nhau có ái lực khác nhau với các protein gắn kết, adapalen có kiểu gắn kết khác với tretinoin.

Adapalen gắn kết với các thụ thể nhân đặc hiệu với retinoic acid nhưng không gắn kết với thụ thể cysotolic protein. Người ta cho rằng adapalen dùng tại chỗ làm bình thường hóa sự biệt hóa tế bào nang lông dẫn đến giảm tạo thành các mụn nhỏ.

Các công thức adapalen dùng tại chỗ khác nhau đã được nghiên cứu để xác định liều, hiệu quả và an toàn tối ưu. Các nghiên cứu cho thấy sự cung cấp adapalen vào các tuyến bã nhờn ở chân lông được cải thiện khi dùng ở dạng vi hạt với đường kính 3-10 micromet. Các phân tích nhiệt độ lạnh, đánh dấu phóng xạ và huỳnh quang trên da người cho thấy gel adapalen thấm vào biểu bì và hạ bì tốt (đặc biệt các tuyến bã nhờn).

Hệ vi xốp cung cấp các vi cầu:

Hệ vi xốp là một hệ cung cấp thuốc dạng polyme có chứa các vi hạt xốp ở dạng các vi cầu được làm từ polyme tổng hợp. Các vi cầu này bẫy các phân tử thuốc adapalen vào hệ vi xốp. Sau khi chế phẩm được bôi lên da, thuốc sẽ được giải phóng vào da một cách có kiểm soát theo một chương trình định trước.

Các vi cầu giải phóng thuốc từ từ, khiến da hấp thu thuốc ít một do đó làm giảm kích ứng vì vi cầu vẫn nằm trên bề mặt da và dễ dàng rửa sạch khi lau hoặc rửa.

Dù kích cỡ các vi cầu thay đổi từ 5-300 micromet đường kính, một vi cầu điển hình kích cỡ 25 micromet có khoảng 250 000 lỗ và một cấu trúc lỗ tương đương chiều dài 10 feet, với tổng thể tích lỗ khoảng 1ml/g, tạo ra một kho dự trữ trong vi cầu mà có thể chứa một lượng thuốc tương đương với khối lượng của nó.

Công thức adapalen vi cầu chứa các vi hạt 3-10 micromet của adapalen được bẫy trong các vi cầu đường kính dưới 150 micromet.

Khả năng thấm của vi cầu vào da phụ thuộc kích cỡ hạt. Rolland và cộng sự (1983) và các nghiên cứu khác báo cáo rằng khi bôi các vi cầu 310 µm lên da người sẽ tích tụ ở các lỗ nang lông và tuyến bã nhờn. Các vi hạt adapalen đi vào nang lông và tạo nồng độ cao thuốc ở đó. Các vi cầu giải phóng có kiểm soát thuốc và cung cấp tác dụng chọn lọc, đặc hiệu và mạnh lên đích mà ít kích ứng các mô khác.

Dược động học

Dược động học của adapalen dùng ngoài da chưa được nghiên cứu nhiều. Tác dụng điều trị của thuốc thường xuất hiện trong vòng 8 đến 12 tuần. Adapalen ít hấp thu qua da, trong các thử nghiệm lâm sàng chỉ tìm thấy một lượng nhỏ (< 0,25 ng/mL) ở những bệnh nhân bị trứng cá bôi adapalen trường diễn. Các vi hạt adapalen có kích cỡ từ 3 đến 10 µm đi vào nang lông và tác dụng ở tuyến bã nhờn mà không phân bố vào tầng sừng và gây kích ứng, do đó tăng cường tác dụng và an toàn của thuốc. Adapalen hấp thu vào cơ thể được bài tiết chủ yếu qua đường mật.

+ Cách thức sử dụng:

Người lớn:

Gel adapalen dạng vi cầu được chỉ định dùng để điều trị tại chỗ ở các vùng có nhiều mụn, nốt sần và mụn mủ cho bệnh nhân bị bệnh trứng cá nhẹ và vừa. Bôi một lớp mỏng thuốc (gel adapalen vi hạt 0,1%) lên vùng da bị tổn thương đã rửa sạch và lau khô, mỗi ngày một lần vào buổi tối. Không dược dùng đồng thời thuốc với các thuốc bôi ngoài da có thể gây kích ứng khác.

Trong các tuần đầu mới bôi thuốc có thể quan sát thấy hiện tượng lan toả trứng cá. Đó là do tác dụng của thuốc lên các thương tổn trước đây chưa nhìn thấy và không nên coi đó là lý do cần ngừng điều trị. Các kết quả điều trị được ghi nhận sau 8 đến 12 tuần dùng thuốc.

Bệnh nhân nhi:

Hiện vẫn chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả của việc dùng adapalen cho trẻ em dưới 12 tuổi.

- Hàm lượng tính trên trọng lượng: Adapalen 0,015g/15g (Adapalen 0,1%)

- Thông số kỹ thuật: Hộp 1 tuýp 15 g.

- Quy trình sản xuất:

- Bước 1 (Chuẩn bị pha Carbomer): Thêm một lượng nước qua vào bình chứa. Thêm và hòa tan từ từ Disodium cdetate. Phân tán Carbomer 940 vào, khuấy nhẹ. Sau đó đồng nhất hóa trong 10 phút.

- Bước 2 (Chuẩn bị pha chứa hoạt chất và chất bảo quản):

Thêm Propylene glycol vào bình chứa. Làm nóng tới 52°C - 55°C, hòa tan Methyl Paraben, có khuấy nhẹ. Thêm tiếp Poloxamer 407 và nước. Khuấy tới dung dịch trong. Hạ nhiệt độ xuống 40°C - 42°C. Thêm Phenoxyethanol. Tiếp tục phân tán hoạt chất Adapalene từ từ trong khoảng 7-10 phút. Tiếp tục khuấy 5 phút tới khi đồng nhất. Chuyển hỗn hợp này qua lưới lọc cỡ 100#.

- Bước 3 (chuẩn bị dung dịch Sodium hydroxide)

Thêm nước vừa đủ, hòa tan Sodium hydroxide, có khuấy nhẹ.

- Bước 4 (Chuẩn bị Gel)

Thêm dung dịch ở bước 3 vào pha Carbomer ở bước 1 dưới khuấy nhẹ trong 5- 7 phút, tiếp tục khuấy nhẹ trong 15 phút tới khi tạo gel trong suốt.

Thêm tiếp hỗn hợp ở bước 2 vào qua lưới lọc cỡ 100# dưới khuấy trong 10-12 phút để tạo gel mịn trắng.

- Bước 5 (Trộn)

Trộn hỗn hợp ở bước 4 trong 25 phút, dưới chân không.

- Bước 6 (Kiểm tra pH)

Kiểm tra pH, nếu cần điều chỉnh đến pH với dung dịch Sodium hydroxide.

- Bước 7: Chuyển hỗn hợp đồng nhất sau bước 6 vào đóng gói.

- Công dụng theo thiết kế: Gel Kienzit MS được chỉ định để điều trị tại chỗ bệnh trứng cá.

3. Kết quả xác định trước mã số: Theo thông tin trên Đơn đề nghị xác định trước mã số, thông tin tại tài liệu đính kèm hồ sơ, số giấy phép lưu hành sản phẩm: VN-19662-16 và số đăng ký gia hạn 890110443123 của Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế, mặt hàng như sau:

thuộc nhóm 30.04 “Thuốc (trừ các mặt hàng thuộc nhóm 30.02, 30.05 hoặc 30.06) gồm các sản phẩm đã hoặc chưa pha trộn dùng cho phòng bệnh hoặc chữa bệnh, đã được đóng gói theo liều lượng (kể cả các sản phẩm thuộc loại dùng để hấp thụ qua da) hoặc làm thành dạng nhất định hoặc đóng gói để bán lẻ.”, phân nhóm 3004.90 “- Loại khác:”, phân nhóm “- - Loại khác ”, phân nhóm “- - - Loại khác:”, mã số 3004.90.99 “- - - - Loại khác” tại Danh mục hàng hóa xuất khẩu, nhập khẩu Việt Nam, thuộc mã hàng 9850.00.00 “Thuốc trị mụn trứng cá” theo Phụ lục II Danh mục nhóm mặt hàng, mặt hàng và mức thuế suất thuế nhập khẩu ưu đãi của Biểu thuế xuất khẩu, nhập khẩu ưu đãi ban hành kèm theo Nghị định số 26/2023/NĐ-CP ngày 31/5/2023 của Chính phủ./.

Nơi nhận:
- Công ty TNHH DKSH PHARMA Việt Nam (Số 23 Đại Lộ Độc Lập, Khu Công Nghiệp Việt Nam - Singapore, Phường Bình Hòa, Thành Phố Thuận An, Tỉnh Bình Dương.);
- Các cục HQ tỉnh, thành phố (để thực hiện);
- Cục Kiểm định hải quan;
- Website Hải quan;
- Lưu: VT, TXNK-PL-Uyên (3b).

KT. TỔNG CỤC TRƯỞNG
PHÓ TỔNG CỤC TRƯỞNG




Hoàng Việt Cường